Duke Üniversitesi’nde böbrek uzmanı olan Dr. Opeyemi Olabisi, bu baharda Kuzey Carolina’daki AME Zion kilise cemaatlerinin 19 lideriyle yapılan bir Zoom görüşmesinde kişisel bir soru sordu: Kaçınız birini tanıyorsunuz? — bir arkadaş, bir akraba, bir aile üyesi — böbrek hastalığı geçirmiş olan?
Toplanan papazlardan ıstırap dolu yanıtlar döküldü:
Bir çocukluk arkadaşı öldü, arkasında bir kız çocuğu bıraktı.
Bir baba ve kız kardeş hastalıktan öldü.
Amcalar ve oğulları kaybetti.
Diyalizde üç kuzen ve bir enişte.
Bunların hiçbiri, kendisinin de hastalıktan aile üyelerini kaybettiğini açıklayan Dr. Olabisi’yi şaşırtmadı. Nijerya’da ona bisiklet sürmeyi öğreten en iyi arkadaşı, 30’lu yaşlarının başında böbrek yetmezliğinden öldü.
Böbrek uzmanları, Siyah Amerikalıların böbrek hastalığından orantısız bir şekilde etkilendiğini uzun zamandır biliyorlar. Siyahlar ABD nüfusunun yaklaşık yüzde 12’sini oluştururken, böbrek yetmezliği olan Amerikalıların yüzde 35’ini oluşturuyorlar. Siyahi hastalar daha genç yaşlarda böbrek hastalığına yakalanma eğilimindedir ve organlarındaki hasar genellikle daha hızlı ilerler.
Sosyal eşitsizlikler ve sistemik ırkçılık bu yüke katkıda bulunur, ancak genetik bir faktör de vardır. Sahra altı ataları olan birçok kişinin, her bir ebeveynden miras kalan yeniden APOL1 varyantının bir kopyası vardır, bu da onları yüksek risk altına sokar. Araştırmacılar, on yıldan beri APOL1’in yaygın bir insan hastalığının altında yatan en güçlü genlerden biri olduğunu biliyorlar.
Ancak şimdi bu acının çoğunun hafifletilebileceğine dair umut var. 10 kadar şirket, APOL1 varyantlarını hedeflemek için ilaçlar üzerinde çalışıyor. Ve Dr. Olabisi’nin, romatoid artriti tedavi eden bir ilaç olan baricitinib’in böbrek hastalarına varyantları ile yardımcı olup olamayacağını test etmek için federal bir hibesi var.
Ancak tedavi vaadi zor soruları da beraberinde getiriyor.
Genetik testler önerilmeli mi ve eğer öyleyse kime? Varyantlar riski artırsa da böbrek hastalığını önceden belirlemezler. Birisi varyantları olduğunu biliyorsa, böbrek yetmezliği korkusuyla mı yaşayacak?
Varyantların iki kopyasına sahip olanlarda böbrek hastalığı riskini azaltmanın henüz kanıtlanmış bir yolu yoktur. Kan basıncının sıkı kontrolü – böbrek hastalığının ilerlemesi için önemli bir risk faktörü – varyantları olanlarda elde etmek zor olabilir.
“Artık kan basıncınızı düşürememenizin sebebinin kan basıncınızı vahşice yükselten APOL1 böbrek hastalığınız olduğunu biliyoruz,” dedi National’de böbrek araştırmacısı Dr. Jeffrey Kopp. Sağlık Enstitüleri. “Bu senin hatan değil.”
Kaydedilen ilerlemeden duydukları memnuniyete rağmen, Dr. Olabisi gibi bazı uzmanlar, değişkenlere lazerle odaklanmanın politika yapıcıların altında yatan sosyal ve ekonomik eşitsizlikleri görmezden gelmesine izin verebileceğini söylüyor. hastalık.
Ancak, “biyoloji yokmuş gibi davranmak istemiyoruz” diye ekledi. Bu, “topluma hiçbir yararı olmayacak” dedi.
Bir Çiftçi Bir İpucu Sağlıyor
Afrika kökenli Amerikalılarda böbrek yetmezliğinin beyaz Amerikalılara göre beş kat daha fazla olduğu uzun zamandır bilinmesine rağmen, tüm nedenleri anlayabiliyorum” dedi. San Francisco California Üniversitesi’nde tıp profesörü ve epidemiyolog Dr. Neil Powe.
Araştırmacılar genetik bir neden aramaya başladılar. Sonunda, on yıldan biraz daha uzun bir süre önce, Giulio Genovese, Dr. David Friedman ve Dr. Martin Pollak liderliğindeki bir Havard ekibi onu buldu: genin aktivitesini artıran APOL1 varyantları.
Orak Hücre Hastalığını Anlayın
Ağrıya, felçlere ve organ yetmezliğine neden olabilen nadir kan hastalığı 100.000 Amerikalıyı etkiliyor ve dünya çapında milyonlarca insan, çoğunlukla Afrika’da.
- Küresel Epicenter : Her yıl 150.000 bebeğin orak hücre hastalığı ile doğduğu Nijerya’da, durum yaygın ve yıkıcıdır.
- Korkunun Kıyısında: Amerika Birleşik Devletleri’nde çoğunlukla Siyahları etkileyen hastalığın tedavisi yakın görünüyor. Bazıları için çok geç gelebilir.
- Komplikasyonları Önleme: Orak hücreli Amerikalılara yönelik ihmal mirası, hastaların hastalığın risklerini ortadan kaldırmak için gereken tedavileri alamayabileceği anlamına gelir.
- Korkunç Bir Hatıra: Times muhabiri Gina Kolata, hastalığın tedavisinde tıbbi gelişmelere erişimdeki eşitsizliklere ilişkin haberlerini paylaşıyor.
Tam bir sürprizdi. APOL1, bağışıklık sisteminin bir parçasıdır ve hastalıklara neden olabilen protozoalar olan tripanozomları yok edebilir. Ama böbreklerle bir ilgisi olmasını kimse beklemiyordu.
Varyantların, tripanozomların neden olduğu ölümcül Afrika uyku hastalığına karşı güçlü koruma sağladıkları için Sahra altı Afrika’daki insanlar arasında yüksek bir sıklığa yükseldiği ortaya çıktı. Sıtmaya karşı koruyan ancak iki kopya miras kalanlarda orak hücre hastalığına neden olan başka bir yeniden varyantı andırıyor. Bu varyant, Afrika’nın bazı bölgelerinde ve sıtmanın yaygın olduğu dünyanın diğer bölgelerinde öne çıktı, ancak orak hücre varyantları APOL1 risk varyantlarından çok daha az yaygındır.
Siyah Amerikalıların yaklaşık yüzde 39’u genin risk varyantlarının bir kopyasına sahiptir; yüzde 13’ü veya yaklaşık 5,5 milyonunun iki kopyası var. İki kopyası olanlar, genellikle genç erişkinlik döneminde başlayan hızlı ilerleyen böbrek hastalığı açısından yüksek risk altındadır. İki kopyası olanların yaklaşık yüzde 15 ila yüzde 20’si yaşamları boyunca böbrek hastalığı geliştirir.
Buna karşılık, Afrika kökenli Amerikalıların yüzde 7,7’si orak hücre varyantının bir kopyasına ve yüzde 0,3’ünün iki kopyasına sahiptir.
“Doğa bir eliyle verdiğini diğer eliyle aldı” dedi Dr. Olabisi.
Böbrek hastalığını tedavi etmenin bir yolu, yeniden ve türevlerinin vücutta hareket etmesini engelleyen ilaçlar kullanmak olabilir. Ancak araştırmacıların, böbrek fonksiyonu için APOL1’in gerekli olup olmadığını öğrenmeleri gerekiyordu. Öyle olsaydı, onu bloke eden ilaçlar yarardan çok zarar verebilirdi.
Araştırmacılar bir cevap buldu: Hindistan’daki bir çiftçide APOL1 tekrarı olmadı. Böbrekleri tamamen sağlıklıydı.
Çoğu zaman, ilaç geliştirmede, Dr. Friedman, ilaç dozunun ince ayarlanması gerektiğini söyler – çok fazlası tehlikelidir ve çok azı yararsızdır. Çiftçinin keşfi, “size muhtemelen APOL1 proteininin seviyesini çok düşük tutabileceğinizi söylüyor” dedi.
Ancak etik sorunlar, bazı uzmanların genetik keşifler konusundaki coşkusunu azalttı.
Columbia Üniversitesi’nde etik alanında öğretim görevlisi olan ve “Medical Apartheid” kitabının yazarı Harriet A. Washington, APOL1 varyantlarının rolüne ilişkin bilginin tıp kurumunu “kurbanı suçlamaya” yöneltebileceğinden endişe ediyor. Afrikalı Amerikalıların doğasında var olan bir kusura işaret eden bir yaklaşım.”
Bunun anlamı şuydu: “Bu doğada olan bir şey, bu konuda ne yapabiliriz?” Böyle bir tutum, “boşluğa davetiye çıkarır ve sağlık devini hastaları tedavi etmekten kurtarır” diye ekledi.
North Carolina Tarım ve Teknik Devlet Üniversitesi’nde biyolojik bilimler profesörü olan Joseph L. Graves, Jr. başka bir konuyu gündeme getirdi. “Genetik olarak hasta Afrikalı efsanesine düşmek istemiyoruz” dedi.
“Tüm popülasyonların genetik varyantları vardır, ancak bu varyantların eylemi, bu insanların yaşadığı çevre tarafından belirlenir,” diye açıkladı Dr. Graves. “İnsanlar karmaşık fenomenler için basit açıklamalar bulmak istiyor. Genetik bir değişken bulun ve hikayeyi basitleştirin, ancak bu böyle yürümez. Çevresel etkiler gerçekten önemli.”
Siyah Amerikalılar için, yapısal ırkçılıktan -hukuk ve politikaların adaletsiz etkileri- derin çevresel etkilerin yükseldiğini ve bunun kronik hastalıkları önlemeye yönelik önleyici deva da dahil olmak üzere sağlık devalarına erişim eksikliğine yol açabileceğini ekledi.
Kansas City, Mo.’daki kar amacı gütmeyen Center for Practical Bioethics’te etik uzmanı olan Erika Blacksher, “genetik varyantın etkisini ortadan kaldırabilecek bir tedavi iyi haber” bulurken, sosyal Eşitsizlikler, tümü APOL1 varyantına sahip olmayan Sahra altı Afrika kökenliler arasında görülen yüksek böbrek hastalığı oranından ayrı tutulamadı. Varyantları vurgulayarak, “kronik böbrek hastalığının başlangıcına katkıda bulunan koşulları gerçekten değiştirmek için sosyal sorumluluğumuzdan sapıyor” dedi.
Plan Yapma
26 yaşındaki tek yumurta ikizleri Martin ve Malcolm Lewis, vücudun organlarını tahrip edebilen otoimmün bir hastalık olan lupus hastasıdır. Martin, 10 yaşında böbrek hastalığı geliştirdiğinde, doktorları lupusun suçlu olduğunu söyledi.
Temmuz 2020’de Brooklyn’de yaşayan bir aktör olan Martin, Duke’de lupus alevlenmesiyle hastaneye kaldırılan veri analisti Malcolm’u ziyaret ediyordu. Orada kardeşler, onlara APOL1’i anlatan Dr. Olabisi ile tanıştı.
Siyah Amerikalıları test etmeyi ve varyantı ve böbrek hastalığı olanları artrit ilacı üzerine bir çalışmaya kaydetmeyi içeren araştırma projesini tartıştılar. Onları katılmaya davet etti ve APOL1 varyantları olup olmadığını bilmek isteyip istemediklerini sordu.
“Her şeyim vardı,” dedi Malcolm. Martin de öyleydi.
Test edildiklerinde, kardeşler varyantlara sahip olduklarını ve lupusun değil varyantların büyük olasılıkla böbreklerine zarar verdiğini öğrendiler. Nasıl tepki vereceklerini pek bilmiyorlardı.
“Hala onunla boğuşmaya çalışıyorum,” dedi Malcolm.
Ama Dr. Olabisi şaşırmadı. Araştırmacılar, varyantların yalnızca ikincil bir faktör olduğunda böbrek hastalığına neden olduğunu düşünüyor. Önde gelen bir aday, lupuslu kişilerde bol miktarda üretilen vücudun kendi antiviral yanıtı olan interferondur.
Yüksek düzeyde interferon, tedavi edilmemiş HIV’li kişilerde de görülür. Bazıları fark edilmeden gidebilecek olanlar da dahil olmak üzere diğer viral enfeksiyonlar, APOL1 varyantlarını tetikleyebilecek interferon dalgalanmalarına neden olabilir. İnterferon, kanser de dahil olmak üzere bazı hastalıkların tedavisinde ilaç olarak da kullanılıyor ve Covid hastaları için bir tedavi olarak test edildi.
Şimdilik, Malcolm ve Martin’in lupuslarını kontrol etmek için ilaç almaktan başka yapabilecekleri çok az şey var.
Martin, tüm bunları anladığını söyledi, ancak varyantlara sahip olduğunu öğrendiğine memnun. Artık neyle karşılaşacağını biliyor.
“Plan yapmayı seven bir insanım” dedi. “Fark yaratıyor.”
Yeniden’den Uyuşturucuya
Dr. Olabisi çalışmasına başlamak için beklerken, bir ilaç şirketi olan Vertex kendi araştırmasında ilerleme kaydetti. Ancak APOL1 varyantlarının böbrek hastalığına nasıl neden olduğu konusunda bir anlaşma yoktu, bu nedenle bir ilacın neyi bloke etmesi gerektiği açık değildi.
Vertex’in baş bilim sorumlusu Dr. David Altshuler “Mekanizmayı anlamazsanız, bu, etkileri laboratuvarda ölçemezsiniz demektir” dedi. “Ve eğer etkileri laboratuvarda ölçemezseniz, bu onları düzeltemeyeceğiniz anlamına gelir.”
APOL1 proteininin uyku hastalığına karşı nasıl korunduğu biliniyordu – hastalığa neden olan tripanozomlarda delikler açarak onları sıvıyla şişiriyor ve patlatıyordu.
Vertex araştırmacıları, varyantların APOL1 proteinlerini sadece tripanozomlarda değil, aynı zamanda böbrek hücrelerinde de delikler açmaya teşvik ettiğini varsaydılar.
Bunu, insan APOL1 varyantları için genler verilen hayvanlarda ve laboratuvar çalışmalarında yıllarca süren çalışmalar ve ardından APOL1’i bloke edebilecek yaklaşık bir milyon bileşiğin taranması oldu.
Son olarak, araştırmacılar hayvan modellerinde işe yarayan bir ilaca karar verdiler.
Vertex, deneysel ilacı ileri böbrek hastalığı olan hastalarda 13 haftalık bir çalışmada test etti. İlaç, idrarlarındaki protein miktarını yüzde 47.6 oranında azalttı, bu da böbrek fonksiyonunun iyileştiğinin bir işareti.
Mart ayı sonlarında, şirket bir sonraki adımı atacağını duyurdu: en iyi dozu bulmak için ilk aşamada yaklaşık 66 hastayı ve bir sonraki aşamada 400 hastayı kayıt altına alacak bir klinik deney. ilaç, risk varyantları ve böbrek hasarı olan hastalarda böbrek fonksiyonlarını iyileştirebilir ve onları böbrek yetmezliği geliştirmekten veya ölmekten koruyabilir.
Diğer şirketler daha sonra başladı ve planları ve ilerlemeleri hakkında daha az açıklama yaptı. Örneğin AstraZeneca, yineden hücrelerin protein yapım mekanizmasına talimatları taşıyan haberci olan APOL1 mRNA’ya bağlanabilen bir ilacın test edilmesinin ilk aşamalarında olduğunu söyleyebilirdi.
Küçük bir biyoteknoloji şirketi olan MAZE, Vertex’e benzer bir strateji izliyor, diyor kurucu ortak ve yönetim kurulu üyesi Dr. Sekar Kathiresan.
“Bunun hızla hareket edebileceği konusunda iyimserim,” dedi Dr. Kathiresan.
Minberlerini Kullanarak
Kuzey Carolina’daki papazlarla yaptığı toplantıda Dr. Olabisi, toplumun 5.000 Siyah üyesini böbrek hastalığı için test etmeyi umduğunu söyledi. basit idrar testi ve APOL1 varyantlarını tespit etmek için tükürük testi kullanmak. Artrit ilacının testi bunu takip edecektir.
Greensboro, NC’deki Trinity AME Zion Kilisesi’nin papazı Rev. Dr. Daran Mitchell
“Ben varım” dedi. ) O ve diğer papazlar hevesliydi. Topluluktaki insanlar tarafından yönetilen ve sosyal medyada tanıtılan bir topluluk çabası olacaktır. Denekler kiliselerde, toplum merkezlerinde veya evlerinde test edilebilir. Ve bir tedavinin mevcut olacağı günü ilerletmenin bir yoluydu.
Dr. Olabisi gülümsedi.
“Bu bana enerji ve çok umut veriyor” dedi.
